Материалы раздела

Лечение цитомегаловирусной инфекции

Представлены результаты клинических исследований эффективности и безопасности применения противовирусного препарата Панавир для лечения больных с цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ). Обследованы 93 женщины в возрасте от 18 до 45 лет с ЦМВИ. На фоне терапии Панавиром наблюдалось достоверное снижение титров специфических иммуноглобулинов, сохранявшееся через 1 и 3 мес после окончания лечения. Нивелирование симптомов сопутствующих вагинальных бактериальных инфекций подчеркивает иммунокорригирующую роль препарата.

Цитомегаловирус (ЦМВ) представляет собой ДНК-содержащий вирус семейства Herpesviridae, который является возбудителем одной из наиболее распространенных инфекций. Главной биологической особенностью этих вирусов является их пожизненное персистирование и возможная реактивация в организме инфицированного человека. Клиническая манифестация заболевания с возможным развитием крайне тяжелых форм происходит очень редко и, как правило, только у пациентов с иммунодефицитными состояниями приобретенного (СПИД, цитостатическая, иммуносупрессивная терапия и т.д.) или физиологического характера, что свойственно, например, для новорожденных [1, 6].

Передача ЦМВ осуществляется через инфицированные среды – кровь, мочу, слюну, сперму, цервикальное отделяемое и др. Согласно эпидемиологическим исследованиям, 65-70% населения инфицируются ЦМВ. Противовирусные антитела обнаруживаются у 50-98% женщин; у 3,5-20% практически здоровых беременных из канала шейки матки выделяется ЦМВ [8]. ЦМВИ способствует неразвивающейся беременности, самопроизвольному выкидышу, многоводию, преждевременным родам [2, 11]. Инфицирование в ранние сроки беременности вызывает выкидыш, рождение мертвого плода и острую врожденную инфекцию. Инфицирование во второй половине беременности может быть причиной поражения центральной нервной системы, печени [2, 3]. Беременные, являющиеся носителями вируса в латентном состоянии, могут родить детей с бессимптомной или умеренно выраженной ЦМВИ, которую обнаруживают на 2–5-м году жизни ребенка в виде отставания в умственном развитии, наличии нейромышечных нарушений и соматосенсорной недостаточности [2, 11].

ЦМВ – одна из наиболее частых причин внутриутробной и перинатальной инфекции, материнской и детской заболеваемости и смертности. До настоящего времени нет единой точки зрения относительно подготовки к беременности женщин с ЦМВИ. Ранняя диагностика, патогенетически обоснованная терапия перед беременностью и беременных позволяет снизить риск внутриутробной инфекции.

Терапия ЦМВИ в настоящее время не является радикальной, достаточно эффективной, а порой не совсем адекватна, что обусловлено отсутствием препаратов, широкого противовирусного спектра действия. Расширение арсенала используемых и разработка новых средств и методов профилактики и лечения ЦМВИ особенно актуальны при создании благоприятных условий для вынашивания и рождения здорового потомства.

Существующие в настоящее время противовирусные препараты играют ведущую роль в лечении заболеваний, вызванных герпесвирусами (ацикловир и др.) [8–10]. Однако эти агенты весьма токсичны, и требуется строгий контроль, особенно при длительном их применении, над концентрацией препарата в крови [7]. Токсичность существующих противовирусных лекарственных средств, возникновение резистентности к ним и растущая популяция людей с иммунной недостаточностью обусловливают интерес к поиску новых агентов, эффективно подавляющих развитие герпесвирусных инфекций. Особое внимание уделяется изучению натуральных природных веществ, характеризующихся минимальной токсичностью для клеток и организма в целом.

В данном аспекте определенный интерес представляет отечественный препарат Панавир. В медицинской практике Панавир эффективно применяется при лечении герпесвирусных инфекций кожи и слизистых оболочек и вирусоносительства при клещевом энцефалите [4]. В эксперименте противовирусные свойства препарата выявлены в отношении инфекций, вызываемых самыми разными вирусами, как ДНК, так и РНКсодержащими (вирус герпеса I и II типа, ЦМВ, вирусом гепатита С, гриппа А, В, аденовирусами), что свидетельствует о поливалентном характере его противовирусной активности. Характерными особенностями спектра противовирусной активности Панавира является ингибирование синтеза вирусных белков и повышение жизнеспособности клеток в присутствии вирусов в культуре клеток, снижение титров вирусов в культуре клеток и в эксперименте на животных, увеличение латентного периода развития экспериментальной инфекции in vitro и in vivo, митогенная активность в реакции бласттрансформации лимфоцитов, способность модулировать уровень лейкоцитарного интерферона [5].

Цель настоящего исследования – определение клинической эффективности и переносимости Панавира 0,004% (ФГУП «Мосхимфармпрепараты» имени Н.А.Семашко по заказу ООО «Флора и Фауна+») при лечении пациенток с ЦМВИ.

Пациенты и методы

В клиническом исследовании приняло участие 93 пациентки в возрасте от 18 до 45 лет, которые были отобраны в результате скрининга путем суммирования клинических и иммунологических маркеров ЦМВИ. Критериями включения в настоящее клиническое исследование, кроме диагноза ЦМВИ, были: отрицательный тест на беременность, отсутствие неспецифической иммуностимуляции в течение месяца до проведения исследования, возможность амбулаторного наблюдения пациентов на основе визитов к врачу-исследователю. Из исследования исключались беременные или кормящие грудью женщины, пациентки, которым была показана иммуносупрессивная, цитостатическая терапия, лечение стероидами, гематопоэтинами. Все пациентки, включенные в исследование, были комплаентны, подписали информированное согласие и были информированы о целях и дизайне исследования.

Для лечения ЦМВИ была проведена вируссупрессивная терапия препаратом Панавир. Во всех исследуемых группах курс лечения составил 5 инъекций внутривенно струйно (25,0 мл). Препарат назначался в дозе 5,0 мл с интервалом 48 ч 28 пациенткам; 65 – с интервалом 48 ч между первой, второй и третьей, между третьей, четвертой и пятой – интервал 72 ч. Введение препарата проводили в присутствии врача после получения информированного согласия пациентки. Фоновая антибактериальная терапия, принятая при лечении ЦМВИ с активизацией процесса в области малого таза, не назначалась.

Оценка эффективности терапии проводилась на основании клинических данных и обнаружения ЦМВ и определения титра специфических антител (Ig M, Ig G) до лечения, после окончания лечения и через 1 мес после проведения лечебной процедуры (63 пациентки). У 30 женщин оценка эффективности терапии Панавиром осуществлялась также через 3 мес после курса терапии. При анализе эффективности лечения учитывались физикальные, лабораторные данные и субъективные ощущения пациенток. Методы исследования включали общеклинический, гинекологический методы, кольпоскопию, вульвоскопию, цитологический метод, морфологическое исследование биоптата шейки матки и соскоба цервикального канала (по показаниям), ПЦР к ЦМВ, хламидиям уреаплазмам, микоплазмам в соскобах из цервикального канала, определение антител к ЦМВ, интерфероновый статус, общий анализ крови и мочи.

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе исследования установлено, что основные демографические, анамнестические показатели исследуемой группы не отличались от среднестатистических показателей. При анализе клинических данных выявлено, что подавляющее большинство пациенток (91 женщина) имели хроническую форму ЦМВИ, у 2 – диагностировали острую форму инфекции. Основной сопутствующей патологией являлись поражения шейки матки вирусом папилломы человека и воспалительные заболевания органов малого таза. Физикальными признаками ЦМВИ являлись наличие гнойно-серозных выделений и налетов на половых органах, признаки цервицита и в острых случаях – увеличение регионарных лимфатических узлов.

При анализе маркеров ЦМВИ установлено, что большая часть пациенток являлись положительными на ДНК ЦМВ (73 женщины), что было обусловлено критериями включения в исследование. Показатели IgМ и IgG, являвшиеся маркерами ЦМВИ, в 2–3 раза превышали показатели диагностических титров, что свидетельствовало о наличии инфекции.

В зависимости от клинических проявлений ЦМВИ выделено несколько групп исследуемых: группа пациенток с отсутствием субъективных жалоб (1) – 45 наблюдений, группа женщин с привычным невынашиванием беременности (2) – 28 наблюдений и пациентки с субъективными жалобами на постоянные выделения из половых путей, которые сопровождались жжением и раздражением в области наружных половых органов (3) – 20 наблюдений.

В 1-й группе исследуемых, несмотря на отсутствие субъективных жалоб, у 23 человек при кольпоскопическом обследовании были обнаружены явления цервицита. Необходимо отметить, что ни одна пациентка не предъявляла жалоб на наличие патологических выделений из половых путей, ЦМВИ и процесс воспаления во влагалище у этих женщин были диагностированы во время обследования. Лечение, проводимое у части этих пациенток ранее с использованием локальных препаратов (макмирор, тержинан), давало кратковременное улучшение. Так, контрольная бактериоскопия через 7 дней после антибактериальной терапии не отличалась от таковой перед лечением. Через месяц после проведенного курса препаратом Панавир бактериоскопия, кольпоскопия, цитология подтвердили отсутствие патологии у большинства женщин. Через месяц после окончания терапии Панавиром цервицит диагностировали лишь у 3 из 23 леченых пациенток. Достоверное снижение количественных показателей ЦМВИ наблюдали уже к моменту окончания лечения, что свидетельствует о выраженном терапевтическом эффекте препарата.

Клинический анализ во второй группе исследуемых показал, что у 25 больных в анамнезе было два и более самопроизвольных аборта. У двух женщин спонтанное прерывание беременности однократно во II триместре беременности и у одной пациентки произошли преждевременные роды в сроке 32 нед с последующей постнатальной гибелью плода вследствие глубокой недоношенности и хронической внутриутробной инфекции. Основные демографические, анамнестические показатели данной подгруппы не отличались от среднестатистических показателей. При анализе клинических показателей выявлено, что подавляющее большинство исследуемых пациенток страдали хронической формой ЦМВИ, в большинстве не имевшей клинических проявлений, что сопровождалось отсутствием жалоб.

При молекулярно-биологическом исследовании методом ПЦР-диагностики установлено, что только у 6 пациенток (21,4%) имела место моноинфекция ЦМВ, в остальных случаях идентифицирована смешанная флора, представленная различными видами возбудителей (микоплазма, хламидии, вирус герпеса I и II типов, токсоплазма). У большинства исследуемых пациенток с привычными репродуктивными потерями в анамнезе на фоне хронической ЦМВИ показатели IgM и G, являющиеся маркерами ЦМВИ, в 2–3 раза превышали показатели диагностических титров.

Цитогенетическое исследование элементов плодного яйца показало наличие хромосомных аббераций в виде числовых анеуплоидий по типу трисомии по 16-й хромосоме у одной пациентки. При молекулярно-биологическом исследовании методом ПЦР хориальной ткани до терапии Панавиром в 64% (n = 18) случаях был обнаружен вирус ЦМВ.

Достоверное снижение количественных показателей ЦМВИ уже к моменту окончания лечения демонстрировало терапевтический эффект препарата. Отмеченная динамика не зависела от наличия моноили ассоциированной с другими возбудителями ЦМВИ. При цитологическом исследовании отделяемого из цервикального канала цитопатических маркеров ЦМВ не обнаруживали.

У 15 пациенток третьей группы по данным кольпоскопии наблюдалась картина ярко выраженного воспаления экзои эндоцервикса – гиперемия, отек, кровоточивость ткани шейки матки и области наружного зева, выраженность зоны трансформации с эктопией вокруг наружного зева. Цитологическое исследование выявило преобладание клеток промежуточного слоя и парабазального слоя, дистрофически измененные клетки, большое количество лимфоцитов. Титр антител к ЦМВ был повышен у всех пациенток, что в совокупности с данными клинического осмотра позволил характеризовать течение ЦМВИ как обострение.

Показатели интерферонового статуса свидетельствовали о резком снижении продукции αи γ-интерферонов. На момент исследования, кроме ЦМВ и ВПГ (высокий титр антител у 4 пациенток), других инфекций выявлено не было. Всем пациенткам этой группы ранее проводилось лечение с использованием локальных антибактериальных препаратов (макмирор, тержинан). Кольпоскопическая картина воспаления после антибактериальной терапии практически не изменялась ни у одной пациентки, влагалищные мазки на степень чистоты свидетельствовали о незначительном снижении воспалительной реакции. При морфологическом исследовании биоптатов шейки матки диагностированы хронический экзоцервицит (15), в сочетании с хроническим эндоцервицитом (5). Всем пациенткам после курса терапии препаратом Панавир была проведена криодеструкция шейки матки. Эпителизация у всех пациенток наступила через 4–5 нед.

Через 3 мес контрольное обследование показало отсутствие патологии шейки матки, ПЦР на ЦMB не выявило ни у одной пациентки наличия инфекции, по титру антител отсутствие инфекции было констатировано у 7 пациенток, ремиссия – у 3, носительство – у 5 пациенток. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии характерной клинической картины для ЦМВ. Значимых цитологических и гистологических изменений, характерных для ЦМВ, описанных в литературе, отмечено не было.

Таким образом, Панавир можно определит как лекарственное средство монотерапии при различных формах инфекции. В частности, по данным ИФА у пациенток на фоне терапии Панавиром наблюдалось снижение титров специфических иммуноглобулинов более чем в 2 раза. Через 1 или 3 мес после лечения титры специфических антител не повышались. Важно отметить и нивелирование симптомов вагинальных бактериальных инфекций, что подчеркивает иммунокорригирующую роль препарата (таблица).

При клинических испытаниях Панавира как лекарственного средства при ЦМВИ нежелательных явлений, летальных случаев, других серьезных или нежелательных явлений выявлено не было. При проведении оценки лабораторных показателей и основных показателей жизнедеятельности, отклонений от нормы нами установлено не было. Также не было зафиксировано отклонений от нормы гематологических и биохимических показателей крови. В одном наблюдении через 1 мес после лечения отмечалась реактивация вируса ВПГ I типа с явлениями лимфоаденопатии.

Проведенные нами исследования обнаружили высокую эффективность противовирусного препарата Панавир, что позволяет рекомендовать его в качестве средства монотерапии при различных формах ЦМВИ.

Заключение

До настоящего времени нет единой точки зрения относительно подготовки к беременности женщин с ЦМВИ. Однако, ранняя диагностика, патогенетически обоснованная терапия перед беременностью и беременных позволяет снизить риск развития внутриутробной инфекции. Терапия ЦМВИ в настоящее время не является радикальной, достаточно эффективной, а порой не совсем адекватна, что обусловлено отсутствием препаратов широкого противовирусного спектра действия. Расширение арсенала используемых и разработка новых средств и методов профилактики и лечения ЦМВИ актуальны при создании благоприятных условий для вынашивания и рождения здорового потомства. Положительные результаты проведенного исследования по применению препарата Панавир свидетельствуют о возможности его использования в целях подготовки женщин с ЦМВИ к беременности и в ходе лечения хронических воспалительных процессов экзои эндоцервикса.

Результаты настоящего клинического исследования и опыт применения Панавира в терапии ряда вирусных инфекций, передаваемых половым путем, позволили существенно расширить показания к применению препарата. В настоящее время доказано благоприятное действие Панавира на иммунный статус пациентов с различными формами герпесвирусной и папилломавирусной инфекций. В частности, Панавир нормализует синтез эндогенных ИФ (α и γ): стимулирует ИФ-α у пациентов со сниженными показателями синтеза, снижает до нормальных показателей повышенный уровень ИФ-γ, не изменяя нормальный уровень цитокинов. Оказывает нормализующее действие в отношении других показателей гуморального и клеточного звеньев иммунитета [5]. Вышеизложенное характеризует Панавир как лекарственное средство, обладающее оригинальным фармакологическим спектром, в котором собственно противовирусные свойства в равной степени сочетаются с иммуномодулирующей активностью. Несомненным преимуществом препарата в ряду других противовирусных средств, применяемых в терапии вирусных инфекций, при наличии сопоставимой клинической эффективности является отсутствие выраженного побочного действия, хорошая переносимость, малая эффективная терапевтическая доза. Способность препарата оказывать комплексный иммуномодулирующий эффект в сочетании с его хорошей переносимостью, доказанной к настоящему моменту в многочисленных клинических исследованиях, является веским основанием для дальнейшего изучения его эффективности в лечении как вирусных, так и бактериальных инфекций.

Литература

1. Герпесвирусные инфекции (диагностика и лечение). Под ред. Баринский И.Ф., Бикбулатова Р.М., М., 1990; 77–81.
2. Козлова Л.В., Иванян А.Н., Грибко Т.В. и др. Диагностика, профилактика и лечение внутриутробных инфекционных заболеваний. Смоленск, 1997.
3. Краснопольский В.И. Инфекция в акушерстве. М., 1995.
4. Масюкова С.А., Кожушков А.И., Поспелова О.Л., Гладько О.В. и др. Клиническое изучение эффектов препарата "Панавир" при лечении генитального герпеса. Вестник последипломного медицинского образования 2002; 4: 14–6.
5. Противовирусные свойства препарата «ПАНАВИР». Под ред. Сергиенко В.И., 2005.
6. Самохин П.А., Цитомегаловирусная инфекция у детей. М., Медицина, 1987; 160.
7. Bedard J., May S., Lis M., Tryphonas L., et al. Comparative study of the anti-human cytomegalovirus activities and toxicies of a tetrahydrofuran phosphonate analogue of guanosine and cidofovir. J Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 557–67.
8. De Clercq E. Therapeutic potential of HPMPC as an antiviral drug. J Rev Med Virol 1993; 3: 86–96.
9. DeSmet M.D., Meenken C.J., Van den Horn G.J. Fomivirsen: a phosphorothioate oligonucleotide for the treatment of CMV retinitis. J Ocul Immunol Inflamm 1999; 7: 189–98.
10. Faulds D., Heel R.C. Ganciclovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in cytomegalovirus infections. J Dugs 1990; 39: 597–638.
11. Mancuso S., Palla G. Intrauterine nutrition and development. Adv Contracept. 1996; 12(4): 285–91.