Клиническое исследование эффективности панавир 0,004% при аногенитальных бородавках

Проф., д.м.н., академик РАМН Кубанова А.А.д.м.н., проф. Гомберг М.А.

Государственное учреждение Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации, г. Москва

ВВЕДЕНИЕ

Интерес к проблеме папиллома-вирусной инфекции в последнее время неуклонно растет в связи с широким распространением заболевания и большим количеством бессимптомных форм. Опасность группы папиллома-вирусов обусловлена высоким риском развития онкологических заболеваний у носителей вируса. Конечно, число инфицированных гораздо больше числа заболевших раком, поэтому вирусы должны действовать в сочетании с другими неблагоприятными факторами. В зависимости от типа вируса риск малигнизации у инфицированных лиц колеблется от 5% до 28%.

Впервые Вирус Папилломы Человека (ВПЧ) был выделен в 1964 году, а настоящий момент известно уже 74 типа папиллома-вирусов, но только некоторые патогенны для человека и могут вызывать следующие заболевания:

- остроконечные кондиломы половых органов у мужчин и женщин (6 и 11тип);

- генитальные бородавки и папилломатоз гортани (8, 11, 16, 18, 31, 35 типа); контагиозный

- моллюск (6, 8, 11, 16 типа);

- рак шейки матки и влагалища - у женщин и рак полового члена и простаты –у мужчин (16 и 18 тип).

Папилломатозом болеют только люди. Инфекция передается между взрослыми половым и контактно-бытовым путем, а от матери к ребенку - при прохождении через родовые пути во время родов. Есть данные за внутриутробное заражение плода ВПЧ 6 и 11 типа. Человек опасен для окружающих как источник возможного заражения при наличии разрастаний на коже и слизистых. В скрытом периоде болезни перенос инфекции маловероятен.

Большинство авторов склоняются к мнению, что заражение в 90% случаев происходит в детском возрасте и периоде новорожденности. Поэтому максимальная заболеваемость отмечается в возрастной группе от 18 до 28 лет и составляет 36%. У женщин старше 45 лет заболеваемость составляет всего 2,8%. Такие показатели могут быть обусловлены иммунитетом, формирующимся на протяжении жизни.

Проникнув в клетку хозяина, ДНК-вирус чаще всего не встраивается в клеточный геном. Вместо этого, кодируемый вирусным геномом, белок (или группа белков) быстро активизируют клеточную систему репликации ДНК. Если вирус реплицируется синхронно с клеткой, не принося ей вреда, развивается инфекция «непродуктивного типа», по-другому этот процесс называют персистенцией или бессимптомным носительством. Если вирус быстро размножается в клетке, то она погибает, высвобождая тысячи активных вирусных частиц. Тогда инфекция переходит в «продуктивную» стадию или период клинической манифестации инфекции, характеризующийся появлением характерных разрастаний на коже и слизистых. Однако ВПЧ 16 и 18 типов могут встраиваться в геном клетки без захвата клеточных генов. Этот феномен называется «вставочным мутагенезом», а измененный таким образом геном наследуется всеми потомками данной клетки. В результате вставочного мутагенеза активизируются онкогены и возникает опухоль.

Основными факторами риска развития развернутой клинической картины с рецидивами являются:

- многочисленные половые партнеры; применение противозачаточных таблеток; курение;

- недостаточность клеточного иммунитета (анемия, патология щитовидной железы, наличие хронических очагов кокковой инфекции - тонзиллит, гайморит, кариес);

- беременность;

- искусственное ограничение питания, снижение веса. При хорошем иммунном статусе в 50% случаев ВПЧ - инфекции вирус выводится из организма женщины в течение одного года, и в 85% случаев - в течение 4-х лет. Именно поэтому с возрастом уменьшается количество женщин, инфицированных ВПЧ.

Развитие онкологических заболеваний половых органов у женщин тесно связано с папилломавирусной инфекцией гениталий у мужчин, являющихся их сексуальными партнерами. Поэтому вопрос о лечении и профилактике рецидивов у партнеров стоит очень остро. Лечение АБ может быть оперативным или консервативным. Основные виды лечения - это разные способы удаления бородавок: физическая или химическая деструкция, цитотоксические и иммунные, а также их комбинация. Среди локальных методов лечения следует отметить криодеструкцию жидким азотом, использование растворов кислот, подофиллина, подофиллотоксина.

Адекватной противовирусной терапии ВПЧ нет. Применение ацикловира оказалось неэффективным, при местной терапии.

В настоящее время не существует этиотропной терапии, практически отсутствует системное лечение. Таким образом, поиск и разработка эффективных противовирусных препаратов является актуальной проблемой терапии инфекций, вызванных ВПЧ.

Отечественный препарат Панавир является растительным биологически активным полисахаридом, относящимся к классу гексозных гликозидов. В эксперименте на моделях инфекций, вызванных вирусом герпеса типа I (стандартный и ацикловир-резистентный штаммы), вирусом гриппа типы А и В, вирусом клещевого энцефалита,аденовирусом, уличным вирусом бешенства, показано, что в результате применения препарата Панавир воспроизводятся следующие эффекты:

1. Увеличивается инкубационный период заболевания;

2. Титр вируса снижается в 100-1000 раз. Усредненный состав активной субстанции по моносахарам, полученный методом ферментативного гидролиза с последующей газо-жидкостной хромотографией, следующий (%): ксилоза - 1,5; рамноза - 6,0; арабиноза - 9,0%; глюкоза -38,5; галактоза - 14,5; манноза - 2,5; уроновые кислоты - 3,5. Препарат представляет собой аморфный порошок легко растворимый в воде (1:3), практически нерастворимый в спирте этиловом, спирте метиловом, эфире, ацетоне, хлорамине.

Для клинического применения разработана и зарегистрирована лекарственная форма в виде изотонического раствора с концентрацией препарата 0,004%. Раствор бесцветный, прозрачный, без запаха, рН 6,0-7,0.

Панавир прошел полный цикл доклинического исследования, в результате которого было показано отсутствие токсического, мутагенного, канцерогенного онкогенного, эмбриотоксического и тератогенного действий на организм.

В связи с вышеизложенным, изучение клинической эффективности препарата Панавир, как лечебного средства при ПВИ, представляется целесообразным и обоснованным.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

В соответствии с Протоколом клинического исследования целью настоящей работы является оценка клинической эффективности, переносимости и безопасности 0,004 % раствора препарата панавир для парентерального введения при лечении рецидивирующих аногенитальных бородавок.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование на базе ГУ ЦНИКВИ были включены пациенты с рецидивирующим течением манифестных форм ПВИ урогенитального тракта (аногенитальные бородавки) в возрасте от 18 и до 50 лет, находящиеся на лечении в амбулаторных условиях.

Обследование пациентов проводилось по следующей схеме:

- сбор анамнеза в соответствии с анкетой

- общеклинический осмотр

- общеклиническое исследование, включающее общий анализ крови и общий анализ мочи

- диагностика инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) с использованием реактивов и питательных сред: ПЦР-тест-системы «АмплиСенс-4 100» для амплификации участка ДНК ВПЧ 16/18 (HPV 16/18) ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ, набор реагентов для определения ДНК ВПГ-2 «Герпол»; ДНК ЦМВ «Цитопол»; хламидий, уреаплазм и микоплазм «Полимик» в биологических пробах методом полимеразной цепной реакции (НПФ «Литех», НИИ ФХМ Минздрава РФ, г. Москва); тест-система «Хламоноскрин-2» для определения антигена Chlamydia trachomatis методом прямой иммунофлюоресценциии (ЗАО «Ниармедик-плюс» при НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи РАМН); тест-система для выявления антигенов Mycoplasma hominis методом прямой иммунофлюоресценции «МикоСлайд»; антитела диагностические флюоресцирующие микоплазменные видоспецифические поликлональные куриные сухие «РекомбиСлайд Микоплазма» (ЗАО НПФ ЛАБдиагностика, г. Москва); питательные среды для генитальных микоплазм (НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи РАМН); среда Сабуро для культивирования дрожжеподобных грибов рода Candida; питательные среды для культивирования трихомонад, гонококков (Ставропольский НИИ вакцин и сывороток).

У всех пациентов была исследована микрофлора влагалища (у женщин) и уретры (у мужчин) с определением количества и видов микроорганизмов и их чувствительности к антибиотикам методом посева отделяемого на 5 % кровяной агар (приказ МЗ СССР № 535 от 22.04.1985 г.) и общий мазок.

Для определения в сыворотке крови специфических антител методом иммуноферментного анализа были использованы тест-системы «ХламиБест-стрип» для выявления иммуноглобулинов классов А, М, G к антигенам Chamydia ЗАО «Вектор-Бест» (п. Кольцове, Новосибирская область) и диагностикум эритроцитарный хламидийный для РНГА серии № 19-1525 (НПО «Биомед», г. Пермь).

Всем женщинам также назначалось кольпоскопическое и цитологическое обследование.

СХЕМА НАЗНАЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА

Препарат панавир (5 мл. 0,004 % раствора) применяется парентерально (внутривенно струйно) 1 раз в день через 48 часов 3 введения в первую неделю лечения, затем 2 введения через 72 часа во вторую неделю терапии (всего на курс в течение 2 недель 5 введений препарата). Препарат применялся в сочетании с деструктивными методами удаления аногенитальных бородавок (криодеструкция).

Количество визитов-осмотров

A) 1-й визит (обследование, ПЦР-для типирования ВПЧ, клинико-лабораторное выявление сопутствующих ИППП, инструктаж).

Б) 2 и 3 визиты в конце каждой из первых двух недель применения препарата - оценка непосредственного клинического эффекта и ПЦР-исследование на ВПЧ через 2 недели от начала применения панавира.

B) 4, 5 и 6 визиты- через 3, 6 и 12 месяцев после завершения терапии - оценка рецидивов и ПЦР-анализ на вирус ВПЧ.

Сопутствующая антивирусная и иммунотропная терапия не применялась, не использовались лекарственные препараты для наружного применения.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

1. Возраст пациентов от 18 до 50 лет включительно (мужчины и женщины).

2. Подтвержденный при клиническом осмотре и верифицированный диагноз -заболевания вызванные ВПЧ.

3. Рецидивирующее течение болезни (пациент получал ранее наружное лечение по поводу заболевания, вызванного ВПЧ, однако это не предотвратило рецидивы заболевания).

4. Наличие информированного согласия, подтверждающего в письменной форме согласие больного на участие в исследовании.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

1. Реакции гиперчувствительности в анамнезе к препарату или его компонентам.

2. Наличие хотя бы одного тяжелого сопутствующего заболевания: от тяжелых форм экземы до атипического дерматита, хронические заболевания печени и почек, острая почечная недостаточность, сахарный диабет.

3. Беременность, период лактации.

4. Сопутствующая антивирусная терапия.

5. Иммуносупрессивные состояния (в т.ч. ВИЧ-инфекция).

6. Прием в течение последнего месяца иммунотропных препаратов.

7. Лица, которым проводили лечение в пределах 30 дней до настоящего исследования.

8. Невозможность регулярно, в соответствии с протоколом, посещать врача.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Проводилась как субъективная оценка эффективности лечения самим больным, так и объективная оценка эффективности лечения, оцениваемая врачом-исследователем. Критерии оценки:

а) локализация и общее количество бородавок в сравнении с начальным их количеством и размерами;

б) прекращения выделения ВПЧ 16, 18-го типов со слизистой цервикального канала у женщин и уретры у мужчин;

в) астота рецидивов;

г) продолжительность межрецидивного периода;

д) степень выраженности побочных явлений и их перечень;

е) влияние на общеклинические параметры

(анализы крови и мочи непосредственно до и после завершения терапии Панавиром).

ОЦЕНКА ПЕРЕНОСИМОСТИ

Оценка переносимости препарата проводилась на основании жалоб больного и объективного осмотра врача-исследователя и оценивалась как «отличная» при отсутствии любых побочных явлений и осложнений, «хорошая» при слабовыраженных симптомах, не потребовавших отмены препарата, «плохая» - при выраженных симптомах со стороны любых органов и систем, потребовавшая отмены препарата.

ДОКУМЕНТАЦИЯ

Индивидуальная карта больного, получавшего панавир.

Протокол исследования эффективности препарата панавир у пациентов с рецидивирующим течением папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (мужчины и женщины).

Амбулаторная карта или история болезни пациента.

Информированное согласие на участие в исследовании.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.

О любом серьезном побочном эффекте в ходе исследования следует сообщить фирме "Флора и Фауна+" и НЦ ЭГКЛС.

В течение 2-х недель на фирму должно быть представлено письменное сообщение, включающее четкие копии больничных записей, сообщения консультантов, данные по исходу процесса и мнение исследователя о связи побочного эффекта с применением препарата или предполагаемой причиной его появления

ЮРИДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ.

Фирма "Флора и Фауна+" обязана уведомить Российские организации по надзору за лекарственными препаратами о безопасности применения препарата Панавир. Сообщение исследователей о серьезных побочных эффектах должно быть послано на фирму незамедлительно. Исследователи, согласившиеся с положениями данного протокола, несут ответственность за выполнение этого пункта.

ДОСРОЧНОЕ ИСКЛЮЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ

Согласно Хельсинской декларации, пациент имеет право отказаться от исследования в любое время по любой причине. Исследователь также имеет право исключить пациента из исследования в случае наличия интеркуррентного заболевания, побочного действия, неудачного лечения, по административным и другим причинам.

Если пациент решил оставить исследование, все возможные усилия должны быть приложены к завершению и изложению по возможности наиболее полных наблюдений. Окончательное решение, в случае исключения пациента, должно быть принято с объяснением причины.

Пациенты, по которым не может быть оценена эффективность (вследствие досрочного завершения исследования, изменения протокола, и т.д.) будут исключаться из анализа эффективности.

Для сохранения общего количества исследований, при исключении больных из исследования в него будут включаться другие пациенты Независимо от исхода, пациенты, получившие лечение будут включены в анализ безопасности применения препарата.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ

При нормальном распределении или незначительном отклонении от нормального распределения основных параметров оценки эффективности лечения, результаты исследования анализировались путем вычисления средней арифметической, стандартного отклонения средней арифметической, парного критерия Стьюдента для определения достоверности различий (р) данных анализов до лечения, через 3, 6 и 12 месяцев после окончания лечения. Аналогично проанализированы дополнительные критери и безоп асности -показатели общего анализа крови и общего анализа мочи, а также влияние на частоту рецидивов при наблюдении за больными в течение 12 месяцев.

РЕЗУЛЬТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе клинического исследования под наблюдением находились 52 пациента (51 женщина и 1 мужчина) в возрасте от 18 до 50 лет включительно (средний возраст 29,4±8,3 лет) с диагнозом рецидивирующие аногенитальные бородавки, ранее получавшие лечение различными иммунотропными препаратами и наружную терапию.

При осмотре пациентов была установлена следующая локализация проявлений ПВИ: высыпания на коже головки полового члена, крайней плоти, расположенные циркулярно с наибольшей концентрацией в области венечной борозды - у 1 мужчины, на коже больших и малых половых губ, в области задней спайки, преддверия, в перианальной области -у 26 пациенток, на слизистой шейки матки - у 11 пациенток, на стенках и в сводах влагалища - у 3 женщин, одновременное поражение кожи наружных половых органов, промежности и слизистой оболочки влагалища регистрировали у 11 пациенток.

При обследовании пациентов до применения панавира было выявлено наличие инфекции урогенитального тракта (таблица 1). Наибольшая заболеваемость среди пациентов была кандидозом, хламидиозом и уреоплазмозом, герпес-вирусной инфекцией (ВПГ 2+цитомегаловирус).

До назначения панавира пациентам проводили терапию сопутствующих

ИППП без использования иммунотропных препаратов.

Вирус папилломы человека высокого онкогенного риска (16-го, 18-го типов) в соскобах эпителиальных клеток со слизистой оболочки цервикального канала и/или уретры был выявлен у 28 (53,8 %) пациентов.

В результате проведенного курса комбинированной терапии панавиром в сочетании с одновременным деструктивным воздействием жидким азотом у всех пациентов после проведенного курса комбинированной терапии наблюдали регресс высыпаний на коже наружных половых органов и слизистых оболочках урогенитального тракта.

При обследовании через 2 недели от начала применения комбинированной терапии у 23 пациентов из 28 регистрировали прекращение выделения ВПЧ 16, 18-го типов со слизистой цервикального канала. Таким образом, в результате комбинированной терапии с применением препарата панавир элиминация ВПЧ была характерна для 82,1% пациентов, у которых была выявлен ВПЧ 16, 18 типов в соскобах цервикального канала. Данный эффект сохранялся при повторных анализах, проведенных через 3, 6 и 12 месяцев по окончании терапии панавиром у 89,3%. Рецидивы заболевания возникли у 1 пациенки (3,5 %) при обследовании через 6 месяцев и у 2 (7,8%) пациенток - через 12 месяцев. Однако длительность межрецидивного периода в увеличилась от 1,5 - 2 до 6 месяцев у 1 пациентки и от 3 до 12 месяцев у 2 пациенток.

Переносимость препарата оценили как отличную и хорошую 46 (88,5%) и 6 (11,5%) пациентов, соответственно. В последнем случае пациенты отмечали легкую слабость после первой инфузии панавира. Аллергических реакций не регистрировали.

Используемая в настоящем исследовании схема применения панавира не оказывала влияние на параметры общих анализов крови и мочи пациентов, что является основанием для вывода о безопастности его применения в качестве противовирусного лекарственного средства при лечении папилломавирусной инфекции (таблица 4).

ВЫВОДЫ

1. При применении препарата панавир в комбинированной терапии (криодеструкция) рецидивирующей папилломавирусной инфекции (аногенитальные бородавки) отсутствие рецидивов заболевания наблюдали у 94,2 % пациентов через 12 месяцев после окончания терапии. Рецидивы отмечались у 5,8% леченных больных через 6 и 12 месяцев после терапии.

2. Применение препарата панавир вызывает увеличение межрецидивного периода в 3 - 4 раза.

3. Комбинированная терапия с применением препарата панавир вызывает прекращение вирусовыделения (ВПЧ 16-го, 18-го типов) со слизистой цервикального канала у 82,1% пациентов с сочетанным поражением урогенитального тракта ВПЧ-инфекцией.

4. Не выявлено воздействие панавира на изменение общеклинических параметров (общий анализ крови, общий анализ мочи).

5. Панавир хорошо переносится больными папилломавирусной инфекцией, побочные эффекты и аллергические реакций отсутствуют.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты настоящего исследования свидетельствуют, что парентеральное введение 5 мл. 0,004 % раствора панавир (на курс 5 введений) является эффективным и безопасным способом терапии папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (аногенитальных бородавок), увеличивая межрецидивный период, способствует прекращению выделения ВПЧ в соскобах со слизистых оболочек мочеполовых органов.

Таблица 1. Заболеваемость ИППП среди пациентов с ВПЧ-поражением гениталий в анамнезе

Заболевание	Пациенты с ВПЧ(абс.)	Пациенты с ВПЧ (%)
Candida alb.	14	20,8
Chlamidia Trahom.	10	14,9
Ureaplazma Ur.	12	17,9
Micoplazma Ho r n.	6	8,9
Herpes 2	7	10,4
Cytomegalovirus	5	7,5
Neisseria gn.	7	10,4
Всего	67	-

Таблица 2. Эффективность комбинированной терапии папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (панавир + криодеструкция)

	До лечения	Через 1 2 недель после окончания лечения
Высыпания (кол-во пациентов)	52	0 *
Наличие ВПЧ 16, 18 типов в соскобах цервикального канала (кол-во пациентов)	28	5 *
Наличие рецидивов заболевания (кол-во пациентов)	52	3*
Количество рецидивов в год	4,5 ± 0,8	1,5 ±0,3 *

* достоверные отличия при сравнении регистрируемых параметров до и после терапии при р<0,05.

Таблица 3. Переносимость препарата панавир в течение комбинированной терапии папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (панавир + криодеструкция)

	абс	%
Отличная	46	88,5
Хорошая	6	11,5
Плохая	0	0

Таблица 4. Показатели общеклинического обследования пациентов до и после лечения

Значения	До лечения	Через 2 недели после лечения
Количество эритроцитов (х 1012/л)	4,5 ± 0,4	4,6 ±0,2
Гемоглобин (г/л)	139,8 ±3,2	140,4 ±0,8
Цветовой показатель	0,9 ±0,1	0,9 ± 0,2
Количество лейкоцитов (х 109/л)	7,5 ± 0,6	7,4 ±0,7
Эозинофилы (%)	1,6±0,15	2,0 ±0,9
Палочкоядерные нейтрофилы (%)	1,9 ±0,6	2,0 ±0,8
Сегментоядерные нейтрофилы (%)	60,3 ±2,8	63,4 ±2,5
Лимфоциты (%)	23,4 ± 1,9	27,3 ± 0,9
Моноциты (%)	7,0 ±1,0	6,3 ±1,7
СОЭ (мм/час)	8,3 ±1,6	7,9 ± 1,2

---

Задать вопрос

Отзывы о Панавир, вопросы, комментарии врача

Есть вопрос? Задайте!